Antikörperabhängige Verstärkung von SARS-CoV-2

Eine antikörperabhängige Verstärkung von Krankheiten (ADE) ist eine generelle Befürchtung bei der Entwicklung von Impfstoffen

Grundsätzlich sollten die Antikörper, die als Folge der Impfung entstanden sind, ja gerade Infektionen verhindern. Das tun sie auch, wenn sie genau wie ein Schlüssel zum Schloss zu dem Erreger passen und diesen stark binden. Das machen zum Beispiel die neutralisierenden Antikörper: sie binden infektiöse virale Partikel und hindern diese am Eintritt in die Wirtszellen. Deshalb ist auch die Ausbildung einer hinkommenden Anzahl neutralisierender Antikörper nach einer Impfung äußerst wichtig. Doch in manchen Fällen bewirken Antikörper genau das Gegenteil: sie verhelfen dem Erreger, sich Zutritt zu spezialisierten Immunzellen zu verschaffen und sich erfolgreich darin zu reproduzieren. Die Konsequenz ist ein schwererer Krankheitsverlauf aufgrund einer höheren Viruslast [1]. Eine erhöhte Zytokinfreisetzung als Folgeerscheinung mag zudem zu erhöhten Gewebestörungen beitragen. Die Folge ist ebenfalls ein schwererer Krankheitsverlauf. Gerade für Risikopatienten kann dies problematisch sein.

Doch wann genau ist dies der Fall und was ist dazu nötig?

Ist der Virus zwischenzeitlich mutiert, kann es passieren, dass Antikörper nur noch schwach an Viruspartikel binden, da diese Antikörper auf frühere Erreger spezialisiert sind. Anschließend werden die Antikörper-Antigen-Komplexe an Fc-Rezeptoren, die sich auf Oberflächen von Zellen der Immunabwehr befinden, gebunden und in die Zellen eingeschleust. Normalerweise würde innerhalb von diesen Zellen der Abbau dieser Komplexe durch Phagozytose erfolgen. Da die Bindung von Antikörper zu Antigen allerdings nur schwach ist, kann der Erreger aber dem Komplex entkommen und nutzt nun die Immunzellen für die Replikation eigener Viruspartikel. Die Antikörper dienen praktisch als trojanisches Pferd.

Abbildung 1: Schematische Darstellung von ADE. Virionen werden an schwach bindende Antikörper fixiert und an die Oberfläche von Immunzell-Rezeptoren befördert.  Dort angekommen werden die Komplexe internalisiert. Die Replikation von Virusteilen im Inneren der Immunzellen und die anschließende Entlassung der vollständigen Viren führt zu einer erhöhten Viruslast [Nach 2].

Ob es bei COVID-19 zu ADE kommt, wird sich erst im Laufe der Zeit zeigen, wenn das Virus einige Mutationen durchgeführt hat und sich entsprechend vom Impf-Antigen (Erreger) unterscheidet. Im Augenblick gibt es keine Biomarker oder immunologischen Tests, die zwischen einer gewöhnlichen (schweren) Virusinfektion und einer antikörperverstärkten Infektion unterscheiden können. Das erschwert die Evaluierung von Impfstoffkandidaten. Sorgfältige Studien mit einer ausreichend hohen Anzahl an Teilnehmer sind nötig, um eine erhöhte Anzahl an schweren Fällen zu registrieren. Dies würde sich durch ein häufigeres Auftreten von schweren Krankheitsverläufen in der Vakzine-Kohorte verglichen zu der Kontroll-Kohorte äußern [3].

Im Augenblick wird die Anwendung von Rekonvaleszentenplasma nicht empfohlen

Wegen der Möglichkeit, dass ein Impfstoff eine antikörperabhängige Verstärkung zeigt, muss dieser Faktor bei der Entwicklung von Impfstoffen besonders kritisch beobachtet werden. Bei allen bisher zugelassenen Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 (AstraZeneca, BioNTech, Moderna) wurde auch eine mögliche antiköperverstärkende Wirkung von Seiten der EMA (European Medicine Agency) diskutiert. Ein Indiz dafür könnte sein, dass die Anwendung von Rekonvaleszentenplasma in Einzelfällen schon zu einer Verschlechterung der COVID-19-Symptome (sogar mit Todesfolge) geführt hat [4]. Rekonvaleszentenplasma, also Blutplasma von Patienten, die eine Infektion mit SARS-CoV-2 überstanden haben, ist in mehreren Studien als mögliches Therapeutikum bei COVID-19 untersucht worden. Theoretisch sollten die Antikörper genesener Personen auch bei anderen Patienten im Sinne einer passiven Immunisierung wirksam sein. Einige kleinere nicht kontrollierte Studien scheinen das auch zu bestätigen. Im Augenblick wird die Anwendung von Rekonvaleszentenplasma bei COVID-19-Patienten aufgrund fehlender Erfahrung allerdings nicht empfohlen [5].

Kann es auch zu ADE kommen, wenn ich Corona selbst durchgemacht habe?

Ausgeschlossen ist dieses Phänomen nicht. Möglicherweise ist es aber unwahrscheinlicher: Im Gegensatz zu einer Impfung, bei der ausschließlich Antikörper gegen das Spike-Protein gebildet werden, werden bei einer durchgemachten Krankheit viele unterschiedliche Antikörper gegen diverse Stellen an der Oberfläche des gesamten Virus (=Epitope#) gebildet. Es existiert folglich eine höhere Vielfalt an Antiköpern. Daher kann ein Corona-Genesener auf ein komplexeres Repertoire an Antikörpern zurückgreifen und Virusmutationen an einigen Stellen fallen nicht so ins Gewicht, da genügend weitere Bindungsstellen vorhanden sind. Ein regelmäßiger Kontakt zu Wildviren ist dann vermutlich sogar förderlich, da das Immunsystem somit an immer neue Varianten von SARS-CoV-2 gewöhnt und sein Antikörper-Repertoire sukzessive erweitert wird.

Bestehende Antikörper, erworben durch vorangegangene verwandte Coronaviren, können sogar kreuzneutralisierend wirken. Das ist dann der Fall wenn die Epitope# der neuen Erreger aufgrund einer hohen Ähnlichkeit mit starker Affinität an die zuvor erworbenen neutralisierenden Antikörper passen.

Warum äußern manche Wissenschaftler die Befürchtung, dass gerade bei COVID-19 ADE auftreten könnte?

Bei den eng verwandten Viren SARS und MERS, sowie bei dem felinen Coronavirus wurde dieses Ereignis bereits beobachtet. Auch bei Denguefieber, Humanem Respiratorischen Synzytial-Virus (HRSV) und Influenza trat in der Vergangenheit dieser Effekt auf [1][6]. Außerdem handelt es sich bei SARS-CoV-2 um ein RNA-Virus, das natürlicherweise relativ häufig mutiert, so dass immer wieder neue Virusvarianten auftauchen. Glücklicherweise gibt es bis jetzt keinen Hinweis auf Vorkommnisse von ADE nach einer COVID-19-Impfung, jedoch, wie gesagt, tritt ADE erst dann auf, wenn das Virus entsprechend mutiert ist. ADE greift also zeitverzögert und ist erst im Laufe von Langzeitstudien zu beobachten.

#Epiotpe: Regionen eines Antigens, die sich für gewöhnlich auf dessen Oberfläche befinden und gegen die das Immunsystem spezifische Antikörper bildet.

[1] A. M. Arvin et al., “A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2,” Nature, vol. 584, no. 7821, pp. 353–363, 2020.

[2] F. Negro, “Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis?,” Swiss Med. Wkly., vol. 150, no. 1516, 2020.

[3] R. Lewis, “Können manche Antikörper die Infektion mit SARS-CoV-2 verstärken ?,” 2020, [Online]. Available: https://scienceblog.at/infektionsverstärkende-antikörper.

[4] S. A. Kemp et al., “Neutralising antibodies drive Spike mediated SARS-CoV-2 evasion (medRxiv),” bioRxiv, 2020.

[5] S. Kluge et al., “Recommendations for treatment of critically ill patients with COVID-19 : Version 3  S1 guideline.,” Anaesthesist, pp. 1–11, Nov. 2020, doi: 10.1007/s00101-020-00879-3.

[6] B. F. Haynes et al., “Prospects for a safe COVID-19 vaccine,” Sci. Transl. Med., vol. 12, no. 568, 2020.