Der Moderna-Impfstoff CX-024414

Der Impfstoff CX-0244144 (auch mRNA-1273 genannt) von Moderna ist ein weiterer zugelassener RNA-Impfstoff, mit dessen Hilfe Kontrolle über der Corona-Pandemie gewonnen werden soll [1]. Dieser Impfstoff verfolgt exakt denselben Mechanismus wie jener von Pfizer/Biontech: Die RNA stellt den Wirkstoff dar, welche den Bauplan zur Produktion des Corona-Spike-Proteins enthält. Das Spike-Protein wird von dem zelleigenen Proteinbiosyntheseapparat hergestellt. Das Immunsystem erkennt das Spike-Protein als fremd an und bildet daraufhin Antikörper. Ähnlich wie schon bei BNT1662b2 von Pfizer/Biontech ist die RNA insofern modifiziert, als dass in der gesamten RNA die Base Uracil gegen N1-Methylpseudouridin ausgetauscht worden ist, weshalb die RNA wesentlich haltbarer und stabiler ist. Die RNA ist außerdem um die strukturellen Elemente 5‘-Cap, 5‘UTR, 3‘UTR und Poly-A-Schwanz erweitert. Die Halbwertszeiten der RNA betragen, je nachdem, in welchem Gewebe diese gebildet wird, zwischen 14,9 – 63 Stunden. Das heißt, nach dieser Zeit ist genau die Hälfte der RNA abgebaut. Im Plasma ist die RNA nach spätestens 24 Stunden vollständig verschwunden (Halbwertszeit zwischen: 2,7 – 3,8 Stunden). Studien konnten zeigen, dass die Impf-RNA Zellen von Herz-, Lungen-, Hoden-, Augen und sogar Hirngewebe erreichen kann. Das ist ein Hinweis dafür, dass die in Lipid-Nanopartikel eingepackte RNA die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Im Gehirn war jedoch schon nach 25 Stunden keine RNA mehr nachweisbar.

Lipide, die erstmalig in autorisierten medizinischen Produkten zugelassen wurden

Beim Spike-Protein wurden, identisch zu dem BNT1662b2-Impfstoff, zwei bestimmte Aminosäuren durch Prolin ausgetauscht was eine Steigerung der Bildung neutralisierender Antikörper zur Folge hat. Im Gegensatz zu dem Pfizer/Biontech-Impfstoff, bei dem die RNA-Konzentration lediglich 30 µg enthält, sind im Moderna-Impfstoff 100 µg RNA enthalten. Die Phase I-Studie zeigte eine konsistente Antwort der humoralen Immunogenität sowohl für bindende als auch neutralisierende Antikörper. In Vorstudien wurden in unterschiedlichen Testreihen verschiedene RNA-Konzentrationen (25 µg, 50 µg, 100 µg, 250 µg) verabreicht und die Antikörperantwort wurde ermittelt. Bei 50 µg RNA war diese vergleichbar zu 100 µg RNA. Möglicherweise würde eine RNA-Konzentration von 50 µg ausreichen, und Nebenwirkungen könnten minimiert werden. Wieso hat Moderna also die höher konzentrierte Variante gewählt?

Die Erbinformation ist ebenfalls in eine Hülle aus Lipid-Nanopartikeln eingepackt. Diese setzten sich aus vier Komponenten zusammen: aus den bereits bekannten Lipiden Cholesterin und DSPC (Distearoylphosphatidylcholin), beides körpereigene und ungefährliche Substanzen, und den beiden komplett neuen Lipiden mit den Namen SM-102 und PEG2000-DMG, die erstmalig in autorisierten medizinischen Produkten zugelassen wurden.

SM-102 ist die ionisierbare Komponente. Die chemische Bezeichnung ist Heptadecan-9-yl 8-((2-Hydroxyethyl) (6-Oxo-6-(Undecyloxy) Hexyl) Amino)Octanoat. Studien mit einer ähnlichen Substanz, die im Rahmen der Impfstoffentwicklung unternommen wurden, berichteten über eine effiziente Metabolisierung über Esterhydrolyse und über eine schnelle Ausscheidung der verbleibenden aliphatischen Säurekopfgruppen. Das bedeutet, dass SM-102 im Körper wahrscheinlich erfolgreich abgebaut werden kann.

Die vierte Substanz ist 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglykol-2000 und wird der Einfachheit halber als PEG2000-DMG bezeichnet. Dabei ist das Lipid Dimyristoyl-Glycerin an Polyethylenglykol (PEG) gekoppelt, welches laut Angaben des Paul-Ehrlich-Institutes als auslösende Agenzie für Hyperempfindlichkeitsreaktionen in Betracht gezogen wird [2].

Weitere im Impfstoff enthaltene Substanzen sind Essigsäure, Natriumazetat, Saccharose, TRIS-Puffer und Wasser.

Abbildung 1: Struktur von SM-102 (links) und von PEG2000-DMG (rechts).

Impfstoffe auf RNA-Basis bringen mehrere Vorteile mit sich

Impfstoffe auf RNA-Basis bringen mehrere Vorteile mit sich: Sie sind kostengünstig und können rasch entwickelt und produziert werden. Die RNA wird zellfrei (in vitro), also ohne Zuhilfenahme anderer Organismen aus einer korrespondierenden DNA-Vorlage produziert. Das hat den Vorteil, dass keine Rückstände aus Nährmedien (potentielle Allergene!) vorhanden sind. Noch dazu ist die Gefahr eines Erkrankungsrisikos, also einer Infektion durch den Impf-Erreger selbst, komplett ausgeschlossen. Nur wenige zusätzliche Inhaltsstoffe werden für die Impfstoffe benötigt. Die RNA kann auch nicht in das eigene Erbgut eingebaut werden.

Dauer der Wirksamkeit nicht bestätigt

Der Moderna-Impfstoff wurde insgesamt bei 30.420 Probanden auf Verträglichkeit und Wirksamkeit getestet [1]. Die Probanden wurden zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt: der einen Hälfte der Probanden wurde das Verum verabreicht, die andere Hälfte erhielt ein Placebo-Präparat, welches aus 0,9 %-iger Kochsalzlösung bestand. Eine Wirksamkeit von 94,1 % konnte ermittelt werden.

Die WHO fordert von einem Impfstoff, dass er mindestens sechs Monate wirkt. Leider ist dies aufgrund der schnellen Zulassungsverfahren bei keinem der bisher zugelassenen Impfstoffe bestätigt. Jedoch waren die Antikörper-Titer drei Monate nach der zweiten Impfung im Durchschnitt immer noch höher verglichen zu Patienten, die aktiv eine Covid-19-Erkrankung durchgemacht haben [3]. Dagegen ist die Schutzwirkung des Moderna-Impfstoffes gegen die südafrikanische Corona-Variante deutlich abgeschwächt. Deswegen wird der Impfstoff aktuell vom Hersteller angepasst. Von einem ausreichender Schutz gegen die englische Mutation wird aktuell allerdings ausgegangen [4].

Nebenwirkungen häufiger und gravierender nach der zweiten Impfung

Nach einer Impfung wurden harmlose unmittelbare Nebenwirkungen wie Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Einstichstelle, Vergrößerung der Lymphknoten, Fieber, Kopfschmerzen, Erschöpfung, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Generell treten nach der zweiten Impfung Nebenwirkungen häufiger und gravierender auf als nach der ersten.

Die hämatologischen Veränderungen umfassten eine Erhöhung der Leukozyten (weiße Blutkörperchen im Allgemeinen) sowie eine Abnahme der Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutkörperchen). Es wurden Veränderungen in der Blutgerinnung beobachtet, einhergehend mit einer Zunahme an Fibrinogen (bis zu 2,5-fach) und einer Steigerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (bis zu 30 %). Zu den klinisch-chemischen Veränderungen zählten eine Abnahme an Albumin, eine Zunahme an Globulin und somit eine entsprechende Abnahme des Albumin/Globulin-Verhältnisses. Die klinisch-pathologischen Veränderungen normalisierten sich jedoch innerhalb von zwei Wochen.

Zelluläre Immunantwort als „nicht umfassend charakterisiert“

Das Risiko der Bildung einer impfinduzierten Antikörper-abhängigen Verstärkung* (ADE; engl.: „Antibody Dependend Enhancement“) wurde evaluiert. Allerdings ließen die insgesamt heterogenen Ergebnisse diesbezüglich keine endgültige Schlussfolgerung zu und die zelluläre Immunantwort auf die RNA-1273-Impfung wird von Seiten der EMA als „nicht umfassend charakterisiert“ angesehen [1]. Ein Restrisiko einer ADE bleibt daher bestehen. In den präklinischen und Phase III-Studien konnten bisher keine Anzeichen von ADE beobachtet werden. Allerdings wird erst die Zukunft zeigen, ob das stimmt. Erst wenn der Virus einige entscheidende Mutationen durchgeführt hat und die Bindungsfähigkeit der Impf-Antikörper gegen eine zukünftige neue Virusvariante nachlässt, wird die Wahrscheinlichkeit einer ADE erst erhöht. Generell ist nicht absehbar, ob mögliche zukünftige Mutationen des SARS-CoV-2-Virus zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber den durch die Impfung mit mRNA-1273 induzierten neutralisierenden Antikörpern führen können. Daher kann die Möglichkeit einer verstärkten Erkrankung nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

Reproduktive Studien wurden bei weiblichen Ratten unternommen. Sowohl das Lipid SM-102, wie auch die Gesamtformulierung wurden auf Genotoxizität geprüft. Allerdings wurden keine Hinweise auf eine genotoxische Aktivität gefunden.

In der präklinischen Phase führte Moderna auch toxikologischen Studien an Ratten durch. Es wurden verschiedene nicht-genotoxische Wirkungen beobachtet: eine Hyperthermie, Störung der Erythropoese, Abnahme der Erythrozytenmasse (Erythrozyten, Hämoglobin und/oder Hämatokrit). Solche Veränderungen können prinzipiell mit Infektionen und damit verbundenen Entzündungen im Zusammenhang stehen, wie es nach einer Impfung der Fall ist.  

In den vorgelegten Studien zur Rattentoxizität wurden des Weiteren Veränderungen der Leber und der Leberwerte  beobachtet.

Zu welchen unerwünschten Ereignissen kam es bei den Studienteilnehmern?

In der Impfstoffgruppe wurde von schwerwiegenden Störungen des Nervensystems berichtet (16 Probanden) verglichen mit Placebo-Empfängern (10 Probanden). Bei drei Studienteilnehmern, die den Impfstoff enthielten, kam es zu akuten Gesichtslähmungen (verglichen zu einem aus der Probanden-Gruppe). Obwohl die Inzidenz relativ gering ist (0,02 %) kann ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Impfung nicht ausgeschlossen werden, da ein enger zeitlicher Zusammenhang besteht. Mit einer ähnlichen Häufigkeit kam es auch bei dem Pfizer/Biontech-Impfstoffs zu Gesichtslähmungen. Bei fünf Verum-Empfängern kam es zu Schlaganfällen (verglichen zu einem aus der Placebo-Gruppe) und bei einem zu einer zerebralen transitorischen Ischämie (keine unter Placebo). Des Weiteren traten zwei Ereignisse von Thrombose (keiner in der Placebo-Gruppe) auf. Der Hersteller erkennt keinen direkten Zusammenhang dieser Ereignisse zu der Impfung. Jedoch könnte möglicherweise aufgrund der veränderten Blutgerinnungswerte nicht doch eine Korrelation bestehen?

Zwei Fälle von Schwellungen des Gesichts standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem RNA-1273-Impfstoff. Auch wurde von einer erhöhten Anzahl an Muskelkrämpfen (33 Fälle; 0,2 %) verglichen zu der Kontrollgruppe berichtet.

Die Anzahl der Todesfälle war allerdings in der Verum-Gruppe nicht erhöht.

*ADE: aufgrund der Impfung wird ein schwererer Krankheitsverlauf erworben, da sich später in den Körper gelangende Wildviren dann einen besseren Zutritt zu den Wirtszellen verschaffen und sich in diesen erfolgreicher und mit schwerwiegenderen Folgen reproduzieren können.

ⱡDamit sind jene Antikörper gemeint, die gegen das Spike-Protein, hergestellt nach dem Bauplan von RNA-1273, gebildet wurden.

[1]  C.-V. Moderna, “Assessment report,” vol. 31, no. January, 2021.

[2]  “Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen nach Impfung zum Schutz vor COVID-19,” pp. 1–19, 2021.

[3]  A. T. Widge et al., “Durability of responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccination,” N. Engl. J. Med., vol. 384, no. 1, pp. 80–82, 2021.

[4]  K. Wu et al., “mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants,” BioRxiv, 2021.